Катехоламіни – це не що інше, як нейромедіаториконцепцію, яку ми розглянемо пізніше; вони також відомі як аміногормониЕтимологічне визначення катехоламінів можна пояснити наступним чином: це група речовин, до якої входять адреналін, норадреналін та дофамін. Ці речовини синтезуються з амінокислоти, відомої як тирозинОсь так він складається з катехолової групи та аміногрупи.
У цьому сенсі катехоламіни (КА) або аміногормони можна визначити як усі ті речовини, які містять у своїй структурі група катехитів і бічний ланцюг з група аміноВони можуть функціонувати в нашому організмі як циркулюючі гормони в крові, так і синаптичні нейромедіаториТаким чином, вони відіграють ключову роль у нервовій та ендокринній системах.
Але що саме являє собою нейромедіатор?
Це визначення можна вважати ключем до розуміння всього, що пов’язано з катехоламіном. У цьому сенсі нейромедіатор можна визначити як свого роду хімічний нейромедіатор або повідомлення, яке дозволяє одному нейрону спілкуватися з іншою клітиною. Науковою мовою це біомолекула, яка робить можливим нейротрансмісія шляхом вивільнення з пресинаптичного закінчення та впливу на специфічні рецептори в постсинаптичній клітині.
Нейромедіатори, такі як катехоламіни, зберігаються в синаптичні везикулиВони вивільняються у відповідь на потенціал дії та зв'язуються з рецепторами на мембрані нейрона або ефекторної клітини. Після цього вони реабсорбуються або розщеплюються для завершення своєї дії. Ця швидка динаміка пояснює, чому їхній вплив може бути інтенсивним, але короткочасним. коротка тривалість.
Що таке нейротрансмісія?
Це не що інше, як передача інформації від одного нейрона (клітини нервової системи) до іншого нейрона, м'язової клітини або залози. Все це досягається через синапсщо є простором або функціональною контактною зоною, що їх розділяє. Коли електричний імпульс досягає нервового закінчення, катехоламіни вивільняються в синаптичний простір, що призводить до активації або гальмування рецепторної клітини.
Катехоламіни виконують функцію гормональний оскільки вони трапляються в надниркові залози (переважно в мозковій речовині надниркових залоз) і вивільняються в кровотік. Вони також синтезуються в нервові закінчення специфічні, тому їх також вважають нейромедіаторами. Ця подвійна природа допомагає зрозуміти, що їхні ефекти можуть бути дуже локалізованими (синапси) або системними (кровообіг).
Першою ключовою молекулою в усьому цьому шляху є тирозинякий використовується як джерело в катехоламінергічних нейронах (нейронах, що продукують катехоламіни). Ці нейрони виникають переважно в хромафінні клітини мозкової речовини надниркових залоз та в постгангліонарних волокнах симпатичної нервової системи.
Існує три основні катехоламіни: адреналін, норадреналін та дофамінНорадреналін і дофамін діють як нейромедіатори в центральній нервовій системі та як гормони, коли вони потрапляють у кров. Адреналін вважається головним чином гормон мозкової речовини надниркових залоз, з потужним та поширеним впливом на численні органи.
Катехоламіни зазвичай викликають фізіологічні зміни, які готують людину та її організм до боротьба, втеча або інтенсивна фізична активністьЦі зміни включають прискорене серцебиття, підвищення артеріального тиску, вивільнення глюкози та перерозподіл кровотоку до м'язів.
Основна хімічна структура та типи катехоламінів
Структура катехоламінів складається з бензольне кільце з двома гідроксильними групами (що називається катехол), a проміжний ланцюг і термінальна аміногрупаЦя спільна хімічна конфігурація пояснює, чому вони мають багато спільних властивостей, хоча кожен з них виконує різні функції в організмі.
- Адреналін (епінефрин): виробляється переважно в мозковій речовині надниркових залоз, діє переважно як гормон і є необхідним для бій або втеча відповідьзбільшення частоти серцевих скорочень, артеріального тиску та вивільнення енергії.
- Норадреналін (норадреналін)Він виробляється як у мозковій речовині надниркових залоз, так і в нейронах симпатичної нервової системи. Він функціонує як нейромедіатор і гормон, регулюючи звуження судинартеріальний тиск та пильність.
- допамінсинтезується в різних ділянках мозку, він є ключовим у мотивація, задоволення, контроль рухів та навчанняКрім того, він модулює функцію нирок та кровотік у певних тканинах.
Всі вони синтезуються з тирозинОднак місце виробництва та розподіл їхніх рецепторів роблять їхні функції дуже специфічними в кожному органі чи системі.
Взаємозв'язок з певними захворюваннями
Дослідження давно показали, що порушення катехоламінергічних шляхів Вони пов'язані з біполярним розладом та шизофренією. Цей зв'язок став очевидним, серед інших причин, завдяки впливу препаратів, які змінюють зворотне захоплення або розщеплення цих речовин, таких як інгібітори моноаміноксидази (ІМАО) та трициклічні антидепресанти.
У рухових функціях, дофамін безпосередньо пов'язаний із захворюванням ПаркінсонПри цій патології відбувається дегенерація дофамінергічних нейронів чорна речовинаЦе порушує зв'язок з базальними гангліями та сильно погіршує контроль рухів.
Крім того, аномальні рівні дофаміну та норадреналіну пов'язані з розлади настрою такі як велика депресія, біполярний розлад та деякі тривожні розлади. Дефіцит дофаміну може бути пов'язаний з апатією, ангедонією та труднощами з мотивацією, тоді як надмірна дофамінергічна активність пов'язана з психотичні симптоми.
В ендокринній сфері надмірне вироблення катехоламінів може бути зумовлене такими пухлинами, як феохромоцитома (пухлина мозкової речовини надниркової залози) або парагангліомиякі викликають повторювані кризи тяжкої гіпертензії, серцебиття, головні болі та інтенсивне потовиділення.
Ось як утворюються катехоламіни: біосинтез крок за кроком
La біосинтез катехоламінів Це високорегульований процес, який починається з амінокислоти тирозину та продовжується через серію чітко визначених ферментативних етапів:
- Тирозин → L-ДОФАкаталізується ферментом тирозингідроксилаза (ТГ)який додає гідроксильну групу до мета-положення тирозину, утворюючи 3,4-дигідрокси-L-фенілаланін (L-ДОФА). Це етап обмеження швидкості маршруту.
- L-ДОФА → Дофамінреакція, що каталізується ДОФА-декарбоксилазаякий видаляє карбоксильну групу з L-ДОФА. Потрібно піридоксальфосфат як кофактор.
- Дофамін → Норадреналінкаталізується дофамін β-гідроксилазаякий додає гідроксильну групу за допомогою аскорбату та кисню. Ця реакція відбувається, здебільшого, всередині синаптичні везикули.
- Норадреналін → Адреналінкаталізується ферментом фенілетаноламін-N-метилтрансфераза (PNMT), який переносить метильну групу з S-аденозилметіоніну, в результаті чого утворюється адреналін.
Тирозингідроксилаза міститься у всіх клітинах, що синтезують катехоламіни, і є оксидаза комбінованої дії який використовує молекулярний кисень та біоптерин як кофактор. За нормальних умов концентрація тирозину достатня для підтримки насиченості тирозингідроксилази, тому регуляція більше залежить від кофактори та сам фермент ніж амінокислоти-попередника.
Цікавою особливістю є те, що тирозингідроксилаза також може гідроксилат фенілаланінугенеруючи тирозин. Цей механізм може бути важливим при таких розладах, як фенілкетонурія, при якій спостерігається дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази.
Регуляція біосинтезу катехоламінів
Біосинтез катехоламінів – це тонко регульований процес як у довгостроковій, так і в короткостроковій перспективі:
- Довгострокове регулювання: зазвичай включає зміни в кількість регуляторних ферментівособливо в експресії тирозингідроксилази та дофамін-β-гідроксилази. Гормональні та стресові фактори можуть збільшувати або зменшувати синтез цих ферментів.
- Короткострокове регулюванняВін виробляється за допомогою таких механізмів, як фосфорилювання тирозингідроксилази. Кожна субодиниця цього ферменту містить залишки серину (положення 8, 19, 31 та 40), які можуть бути фосфорильовані. Фосфорилювання залишків 19 та 40 значно підвищує активність ферменту.
Залишок серину 40 фосфорилюється переважно протеїнкіназа Атоді як інші залишки можуть бути модифіковані CAM-кіназою II та іншими кіназами. деполяризація нервового закінчення Активність тирозингідроксилази зростає завдяки надходженню кальцію, який активує ці кінази, таким чином регулюючи синтез катехоламінів відповідно до функціональних потреб.
Крім того, фермент, який каталізує етап, що лімітує швидкість (тирозингідроксилаза), є пригнічується ДОФА та дофаміном через механізм негативного зворотного зв'язку, оскільки вони конкурують з біоптерином за місця зв'язування. Таким чином, коли продукти цього шляху накопичуються, швидкість синтезу знижується.
зберігання в синаптичних везикулах
Після синтезу катехоламінів вони зберігаються всередині синаптичні везикули відомі як гранулярні або щільноядрові везикули. Усередині цих везикул знаходяться речовини, які називаються хромограніни, кальцій та АТФ у високій концентрації (близько 1000 мМ).
Катехоламіни утворюють комплекси з хромогранінами, що сприяє їх стабільність та упаковкаЦі везикули також містять дофамін β-гідроксилазаОтже, синтез норадреналіну відбувається, принаймні частково, всередині самої везикули.
Система, за допомогою якої катехоламіни потрапляють у везикули, є протонний антипортерНеобхідний протонний градієнт генерується за допомогою протон-АТФаза який закачує протони всередину, підтримуючи приблизний pH 5,5. Ця система збору має широкий специфічність субстратуЦе дає змогу іншим амінам (включаючи деякі ліки) конкурувати з ендогенними катехоламінами за транспорт.
Процес вивільнення катехоламінів
Вивільнення катехоламінів із синаптичних везикул або хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз є залежним процесом. кальцій та екзоцитозУ відповідь на відповідний стимул відкриваються кальцієві канали, що збільшує внутрішньоклітинну концентрацію цього іона та запускає злиття везикул з плазматичною мембраною.
У вивільненні катехоламінів бере участь кілька ключових процесів. По-перше, це активація адренергічні рецептори (для норадреналіну та адреналіну), розташованих у різних тканинах. Ці два нейромедіатори мають дуже різноманітні ефекти, що пояснюється наявністю кількох підтипів рецепторів, пов'язаних з різні шляхи трансдукції у кожному типі клітин.
Наприклад, у гладких м'язах вони можуть викликати скорочення якщо α-рецептори активовані, і релаксація Якщо вони діють на β2-рецептори, то в кровоносних судинах вони викликають вазоконстрикцію або вазорелаксацію залежно від переважного підтипу рецептора та специфічного судинного русла.
Однак у бронхах активація β2-рецепторів переважно призводить до бронходилатаціяУ травному тракті вони можуть викликати як звуження, так і розслаблення гладкої мускулатури, модулюючи транзит. Що стосується серця, то активація β1-рецепторів... збільшує частоту серцевих скорочень і сила скорочення, тим самим збільшуючи серцевий викид.
Адренергічні та дофамінергічні рецептори
Адренергічні та дофамінергічні рецептори належать до типу метаботропний (зв'язані з G-білками) та перетворюють хімічний сигнал катехоламінів на специфічні внутрішньоклітинні реакції.
- Адренергічні рецептори (α та β)Адреналін та норадреналін є агоністами обох груп рецепторів. α-рецептор може бути α1 або α2; α1-рецептор, у свою чергу, можна розділити на підтипи A, B та D, які відрізняються за своєю антагоністи, локалізація та ефекторний механізмβ-рецептори (β1, β2 та β3) мають спільну здатність стимулювати аденілатциклаза і збільшують цАМФ, хоча вони також демонструють різні функціональні профілі.
- Дофамінергічні рецепториВони об'єднані у дві великі родини: D1-подібні (D1 та D5), які стимулюють аденілатциклазу, та D2-подібні (D2, D3 та D4), які зазвичай пригнічують цей фермент та активують калієві канали або пригнічують кальцієві канали. Деякі антипсихотичні препарати, такі як сульпірид та клозапін, здійснюють свою дію, антагонізуючи певні підтипи цих рецепторів.
Ефекти активації цих рецепторів можуть бути короткий термін (шляхом фосфорилювання білка) або довгостроковий, через зміни в експресії генів за допомогою транскрипційних факторів та генів негайної відповіді.
Деградація, зворотне захоплення та період напіввиведення катехоламінів
Катехоламіни мають дуже короткий період напіврозпаду (порядку хвилин), коли вони циркулюють у крові. Основним механізмом припинення їхньої дії є відвоювати нейроном, який їх вивільнив, та навколишніми гліальними клітинами.
- Конвеєри повторного захопленняІснують різні типи, такі як NET (транспортер норадреналіну, який також поглинає адреналін), DAT (транспортер дофаміну) та ВМАТ-2 (везикулярний транспортер моноамінів, відповідальний за перезарядку везикул). Перші два залежать від градієнт натрію спрямований всередину клітини.
- Ферментативна деградаціяПісля реабсорбції або потрапляння в кровообіг, катехоламіни катаболізуються двома основними ферментами: моноаміноксидаза (МАО) і катехол-О-метилтрансфераза (COMT).
MAO розташована в зовнішня мембрана мітохондрій та здійснює окисне дезамінування моноамінів, утворюючи альдегіди, які потім перетворюються на кислоти іншими ферментами. Існує дві ізоформи: МАО-А (який переважно метаболізує норадреналін і серотонін) та МАО-Б (з ширшим спектром дії). МАО дуже поширена в кишечнику та печінці, де вона катаболізує харчові аміни та запобігає їх масовому надходженню в кров.
КОМТ міститься в багатьох тканинах, включаючи еритроцити, і переносить метильну групу з S-аденозилметіоніну на катехолове кільце. Спільна активність МАО та КОМТ генерує неактивні метаболіти які зрештою виводяться з сечею, такі як ванілілмигдалева кислота (VMA), гомованілова кислота або 3-метокси-4-гідроксифенілгліколь.
Значення у щоденному функціонуванні людського організму
Ці нейромедіатори мають велике значення для функцій нашого організму, враховуючи, що вони виконують численні ролі. Вони беруть участь у різних механізмах. нейронний як ендокринний, координуючи швидкі та адаптивні реакції.
Один із цих впливів — це той, який вони чинять на центральної нервової системи, в яких вони контролюють такі процеси, як рух, пізнання, емоції, навчання та пам'ятьДофамін бере участь у ланцюгах винагороди та мотивації, норадреналін – у пильності та концентрації уваги, а адреналін – у підготовці організму до подолання стресу.
У периферичній області катехоламіни регулюють частота пульсу, то артеріальний тиск, то дихання у-ель- енергетичний обмінмобілізація глюкози та жирних кислот із запасів для швидкого забезпечення енергії в ситуаціях потреби.
Щодо стресу, катехоламіни відіграють фундаментальну роль у фізіологічні реакції Ці рецептори активуються, коли людина відчуває фізичний або емоційний стрес. Викид адреналіну та норадреналіну з мозкової речовини надниркових залоз та симпатичних нервових закінчень готує організм до реакції на реальні або уявні загрози.
Дослідження показали, що на клітинному рівні ці речовини модулюють нейронна активність шляхом відкриття або закриття іонних каналів залежно від задіяних рецепторів, і таким чином регулюючи швидкість і характер спрацьовування нейронів у різних ділянках мозку. Деякі з цих ефектів на клітинному рівні, які пояснюють рецептор-залежну іонну модуляцію, були описані ще в 1990 році.
Як визначається наявність катехоламінів?
Рівень катехоламінів можна визначити за допомогою дослідження та аналіз крові та сечіУ крові приблизно 50% катехоламінів зв'язується з білками плазми, тоді як інша фракція вільно циркулює і саме її зазвичай вимірюють для оцінки нещодавньої активності.
У клінічній практиці, коли є підозра на такі аномалії, як феохромоцитома або парагангліома, проводяться специфічні тести. катехоламіни плазми і метаболіти сечі (наприклад, метанефрини та норметанефрини у 24-годинній сечі), які діють як дуже корисні маркери надмірного вироблення.
Коли відбуваються збої або зниження нейротрансмісії катехоламінів, певні неврологічні та нейропсихіатричні розладиОднією з них є депресія, яка пов'язана з низьким рівнем цих речовин у певних ділянках мозку, на відміну від тривожності, при якій зазвичай переважає гіперактивація адренергічних систем.
З іншого боку, дофамін, здається, відіграє важливу роль у таких захворюваннях, як Паркінсон (через дофамінергічний дефіцит) та шизофренія (через відносний надлишок дофамінергічної активності в певних шляхах). Ці асоціації зумовлюють використання препаратів, що посилюють або блокують дію катехоламінів, відповідно до клінічної картини.
Зрештою, важливо розуміти, що рівень катехоламінів може впливати на спосіб життя та харчуванняІснують продукти з високим вмістом фенілаланіну та тирозину, такі як червоне м'ясо, яйця, риба, молочні продукти, нут, сочевиця та горіхи, які забезпечують організм попередниками, необхідними для синтезу катехоламінів.
Аспартам, найпоширеніший підсолоджувач у харчовій промисловості, на який, за оцінками, припадає понад 60% світового ринку цих добавок, що використовуються в безалкогольних напоях та дієтичних продуктах, також містить фенілаланінТирозин, зі свого боку, можна знайти у значній кількості в таких продуктах, як сир.
Який вплив у нас викликає підвищення рівня катехоламінів?
Адреналін та норадреналін діють як симпатоміметичні гормониЦе означає, що вони імітують та посилюють ефекти гіперактивності в симпатичній нервовій системі, яка відповідає за підготовку організму до дії.
Таким чином, коли ці речовини потрапляють у кров, підвищення артеріального тискуПосилене скорочення м’язів, підвищений рівень глюкози, прискорення серцевого ритму та дихання. Все це пояснює, чому катехоламіни необхідні для підготовки організму. стресові реакції, боротьба або втеча.
На суб'єктивному рівні гормональні та нейрональні зміни, пов'язані з катехоламінами, призводять до відчуття пильності, енергії, нервозності або ейфоріїЗалежно від інтенсивності та контексту, помірний сплеск катехоламінів може допомогти нам краще працювати, коли ми стикаємося з труднощами; однак, повторні та інтенсивні сплески пов'язані зі станами тривога та хронічний стрес.
Вивільнення катехоламінів у небезпечних ситуаціях
Для масового вивільнення катехоламінів необхідне попереднє вивільнення [чогось]. ацетилхолін із симпатичних прегангліонарних нейронів. Цей ацетилхолін іннервує мозкову речовину надниркових залоз та активує серію клітинних подій, які завершуються екзоцитозом адреналіну та норадреналіну.
Коли рівень адреналіну підвищується, це призводить до збільшення так званого скоротлива сила серця і збільшує частоту серцевих скорочень. Це призводить до більшого постачання тканин киснем. Аналогічно, частота дихання і відбувається бронходилатація, що полегшує надходження повітря в легені.
На когнітивному рівні контрольована активація катехоламінів викликає ми швидше реагуємо на подразникиЩо Давайте краще вчитися та запам'ятовувати Деякі відповідні деталі ситуації (особливо якщо вона була напруженою або загрозливою). Однак стійкі високі рівні цих речовин пов'язані з проблемами тривога, безсоння та труднощі з концентрацією уваги.
І навпаки, низький рівень дофаміну, здається, впливає на початок дефіцит увагиТруднощі з навчанням, апатія та депресія. Це призвело до розробки препаратів, що посилюють дофамінергічну передачу при таких розладах, як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) або саму хворобу Паркінсона.
Разом катехоламіни утворюють надзвичайно складну хімічну систему передачі повідомлень, яка з'єднує мозок з рештою тіла, за лічені секунди адаптує наші життєво важливі показники до вимог навколишнього середовища та модулює такі складні процеси, як емоції, пам'ять, імунітет чи рух. Тому розуміння їхньої функції допомагає краще зрозуміти як нормальну фізіологію, так і численні фізичні та психічні розлади.